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Rubrik: Science Life
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Publiziert: 30.06.2005 06:00

Funktion des DCN-1-Proteins bei der Entsorgung
Notwendig für die Entsorgung

Die Entsorgung der Proteine in der Zelle, die gleichzeitig ein wichtiger Regulationsmechanismus darstellt, ist ein hochkomplexer Prozess. ETH-Forscher indentifizierten ein neues Protein, DCN-1, das zumindest im Fadenwurm C. elegans und der Bäckerhefe, S. cerevisiae, für eine normale Entwicklung benötigt wird. Ihre Arbeit erscheint diese Woche im Fachmagazin „Nature“.

Von Christoph Meier

Wo gelebt wird, da entsteht Abfall. Das gilt auch für die kleinste Lebenseinheit, die Zelle. Dabei stellt in der Zelle die Entsorgung nicht nur ein Abtransportieren dar, sondern zugleich werden dadurch auch verschiedenste Lebensprozesse reguliert. Ein wichtiger Teilschritt im Abfallwesen von Lebewesen besteht im Kennzeichen des Materials, das entsorgt werden sollte. Diese Abfallmarkierung wird Ubiquitinierung genannt, da das entsprechende Signal aus dem Protein Ubiquitin besteht. Vor einen Jahr erhielten die drei Forscher Aaron Ciechanover, Avram Hershko und Irwin Rose den Nobelpreis für die Aufklärung der Markierung mit Ubiquitin, die poetisch auch der zelluläre Todeskuss genannt wird (1). Doch wie wird diese Markierung reguliert?

Zuerst Wurmfilme angeschaut

Die Arbeiten von Thimo Kurz, einem Forscher in der Gruppe des ETH-Professors Matthias Peter, liefern einen neuen Aspekt zur Beantwortung dieser Frage. In Zusammenarbeit mit dem Team von Bruce Bowerman in Eugene/Oregon USA, gelang ihm die Identifizierung von DCN-1, einem Faktor, der für die Regulation der Ubiquitinierung notwendig ist. Ihre Arbeit erscheint diese Woche im Fachmagazin „Nature“(2)(3). Zu Beginn der Untersuchung analysierten die Forscher mittels kurzer Filme die Teilung von verschiedenen embryonalen Zellen des Fadenwurms C. elegans. Dieser Organismus war gewählt worden, da man bei ihm ein Protein kannte, MEI-1, das bei mangelndem Abbau ein auffälliges Erscheinungsbild zeigt. So wird die Spindel, die für die Verteilung der Chromosomen auf die entstehenden Zellen notwendig ist, falsch positioniert und MEI-1 reichert sich an. Der mangelnde Abbau beruht dabei auf einem defekten Cullin 3. Dieses Protein wiederum ist Bestandteil eines Komplexes, der die Ubiquitinierung verschiedener Proteine wie MEI-1 durchführt. Da in den verschiedenen Filmen verschiedene Gene inaktiviert worden waren, konnte ein Film mit dem gleichen Erscheinungsbild wie beim defekten Cullin3 als Hinweis für einen Regulationsfaktor dienen. Anhand dieser Analyse stiessen die Wissenschaftler auf DCN-1.


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Wird das neu entdeckte Protein DCN-1 mittels RNAi inhibiert (b), dann positioniert sich die verkürzte Spindel bei der Zellteilung falsch. Konfokale Immunofluoreszenzaufnahme von angefärbten Tubulin und DNA. (Bild: T. Kurz) gross

DCN-1 mit mehreren Bindungspartnern

Der Name DCN-1 steht dabei für „defective in cullin neddylation“. Die Forscher wählten den Namen, da sie in der Folge zeigten, dass DCN-1 seine Wirkung über den Prozess der Neddylierung ausübt. Als Neddylierung wird die Regulation der Ubiquitinierung bezeichnet, wenn sie durch das Protein Nedd8 geschieht. Dass dies der Fall ist, demonstrierten die Forscher, indem sie zeigten, dass DCN-1 direkt an Nedd8 bindet. Zudem bindet das neue Protein auch an Cullin und Ubiquitin. Im Weiteren fanden die Wissenschaftler heraus, dass in vitro die Neddylierung von Cullins stark von DCN-1 abhängt, wohingegen der entgegen gesetzte Prozess der Deneddylierung durch das Protein nicht beeinflusst wird.

Wer genau vermittelt den Todeskuss?

Doch DCN-1 ist nicht nur für die Entsorgung im Wurm wichtig. So konnte die Gruppe von Matthias Peter all ihre Befunde auch in der Bäckerhefe, S. cerevisiae, nachvollziehen. Das entsprechende Protein wird dort Dcn1p genannt. Obwohl Experimente zur Funktion von DCN-1 beziehungsweise Dcn1p noch nicht in weiteren Lebewesen durchgeführt wurden, deuten Sequenzvergleiche darauf hin, dass die Regulation mit diesem Protein weit verbreitet ist. Spannend dabei ist insbesondere, dass beim Menschen sechs verschiedene Varianten des entsprechenden Gens vorhanden sind. Die ETH-Forscher haben bereits Experimente geplant, um herauszufinden, was diese Vervielfachung bedeuten könnte. Eine weiterer Herausforderung besteht in der Suche nach einem Faktor X. Denn die in vitro-Experimente zeigten, dass DCN-1 zwar notwendig ist für eine effiziente Neddylierung, doch aufgereinigt genügt es nicht, um den Prozess voranzubringen. Zudem ist auch noch nicht klar, wie die Bindung von Ubiquitin die Neddylierung beeinflusst. Da aber DCN-1 Ubiquitin bindet, hat man einen guten Ausgangspunkt, um detaillierter zu bestimmen, wie es zum Todeskuss kommt.


Fussnoten:
(1) Vgl. "ETH Life"-Bericht "Zellulärer Todeskuss": www.ethlife.ethz.ch/articles/nobel04_chem.html
(2) T. Kurz et al: "The conserved protein DCN-1/Dcn1p is required for cullin neddylation in C. elegans and S. cerevisiae", Nature, 435, 30 June 2005.
(3) Forschungsgruppe von Matthias Peter: www.bc.biol.ethz.ch/people/groups/peterm/



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