(cm) In allen biologischen Systemen wird der Stoffwechsel genau reguliert und der Umgebungssituation angepasst. Eine effiziente Möglichkeit der Regulation besteht auf der Ebene der Boten-RNA (mRNA), die als Zwischenstufe beim Umschreiben der Erbinformation in Eiweisse und Enzyme dient. Boten-RNAs für bestimmte Enzyme enthalten einen molekularen Schalter, oder „Riboswitch“, der die Produktion des jeweiligen Eiweisses je nach Stoffwechsellage an- oder abschaltet. Dieser Regulationsweg, der alleine auf der Ebene der evolutionär alten RNA beruht, stellt vermutlich einen der frühesten biologischen Regelmechanismen dar.

Forscher um Stephane Thore aus der Gruppe des ETH-Professors Nenad Ban haben nun erstmals die Struktur eines Riboswitchs aus höheren Organismen bestimmt (1)(2)(3). Die in der neuesten Online-Ausgabe des Wissenschaftsmagazin „Science“ erschienene Studie gibt einen Einblick in die Funktionsweise dieser ursprünglichen Schalter(4). Die Wissenschaftler untersuchten einen Riboswitch der Pflanze Arabidopsis thaliana (Acker-Schmalwand), eines wichtigen Modellorganismus der Molekularbiologie. Dieser RNA-Schalter bindet die biologisch aktive Form des Vitamins B1, Thiamin-Pyrophosphat (TPP), und ist an der Regulation der Vitamin B1-Biosynthese beteiligt. Es gelang den Forschern, diesen RNA-Schalter mit gebundenem TPP zu kristallisieren und seine dreidimensionale Struktur mittels Röntgenbeugung aufzuklären.

Der Riboswitch erkennt sein Zielmolekül TPP über zwei stark verdrehte Sensor-Helices, die tiefe Bindungstaschen für charakteristische Strukturen des TPP bilden. Liegt TPP in ausreichender Menge vor, so dass kein weiterer Bedarf an Vitamin B1 besteht, bindet TPP an den Riboswitch und löst durch seine Bindung eine Umordnung der dreidimensionalen Struktur dieses RNA-Schalters aus. Diese komplexe Umfaltung ist der grundlegende Schaltmechanismus, der schliesslich zu einer Verringerung der Vitamin B1-Biosynthese führt.

Der von den ETH-Forschern untersuchte Riboswitch ist der Wirkort eines wichtigen, von Vitamin B1 abgeleiteten Antibiotikums, des Pyrithiamins. Die jetzt aufgeklärten atomaren Details der Bindestelle des Antibiotikums am Riboswitch erklären Mechanismen der Resistenzentwicklung gegen Pyrithiamin in Bakterien und Pilzen und könnten in Zukunft helfen, verbesserte Antibiotika zu entwerfen. Die Forscher sind daher überzeugt, dass ihre Resultate nicht nur dem Verständnis eines grundlegenden biologischen Regulationsprinzips dienen, sondern auch Möglichkeiten für eine zukünftige praktische Nutzung bieten.