Kaspar Hollenstein und Peter Rüegg (mailto:peter.rueegg@cc.ethz.ch)

Die Zellmembran bildet die Barriere zwischen dem Cytoplasma im Zellinneren und der Umgebung. Transportproteine in dieser Membran erlauben es der Zelle, kontrolliert Moleküle aufzunehmen und abzugeben. Weit verbreitet sind ABC-Transporter. Sie kommen sowohl bei einfachen Organismen wie Bakterien vor wie auch bei Menschen. Forschern des Instituts für Molekularbiologie und Biophysik ist es nun gelungen, die Struktur des Transporters ModBC aus dem Archaebakterium Archaeoglobus fulgidus aufzuklären. Die Arbeit ist am vergangenen Sonntag in der Zeitschrift Nature online erschienen (1) .

ModBC ist verantwortlich für die Aufnahme von lebenswichtigem Molybdat. Sein Bindeprotein ModA fängt dieses ausserhalb des Zellplasmas ein. So beladen bindet ModA an den Transporter ModBC, der wie ein Kanal funktioniert. Entweder kann er gegen aussen oder gegen das Zellinnere geöffnet sein. Die Forscher um Assistenzprofessor Kaspar Locher haben den Komplex aus Transporter und Bindeprotein kristallisiert und dessen dreidimensionale Struktur mit einer Röntgenstrukturanalyse ermittelt.

Zwei ModB-Polypeptidketten sitzen in der Membran, durchspannen diese mehrfach in gewundener Form und bilden einen Kanal, der nach aussen hin verschlossen ist. Im Zellinnern sind zwei Kopien der Nukleotidbindedomäne ModC fest mit den ModB-Untereinheiten assoziiert. Die ModC-Moleküle bilden den eigentlichen Motor der Transportmaschinerie. Durch Binden und Spalten des Moleküls ATP setzen sie Energie frei, die für das Öffnen und Schliessen des Membrankanals benötigt wird. Die Forscher konnten nun eine Struktur beobachten, die ohne ATP gebunden zu haben nach innen geöffnet und nach aussen geschlossen ist.

Kaspar Locher und seine Mitarbeiter sind allerdings nicht an der Stuktur allein interessiert. Um den Tansportmechanismus aufzuklären, haben sie die Struktur von ModBC-A mit dem zur gleichen Familie gehörenden Transporter Sav1866 verglichen. Dessen Struktur lösten sie bereits im vergangenen Jahr (2) .

Der ABC-Transporter ModBC-A mit den Untereinheiten ModA (rot), ModB (blau, gelb) und ModC (grün, violett). Links eine Frontansicht, bei welcher der nach aussen geschlossene Kanal sichtbar ist. Rechts eine Seitenansicht des gleichen Komplexes, 90° um seine Längsachse gedreht. (Bild: K. Hollenstein / Institut für Molekularbiologie und Biophysik).

Beide funktionieren nach einem ähnlichen Prinzip. Nur: Die Struktur von Sav1866, diesmal mit gebundenem ATP, zeigt den Transporter im nach aussen geöffneten Zustand. Aus der Kombination der beiden Strukturen können die Forscher den allgemeinen Mechanismus der ABC-Transporter herleiten. Der ATP-freie Zustand, veranschaulicht im Molybdattransporter ModBC-A, ist nach aussen hin geschlossen. Nach der Bindung von ATP öffnet sich der Kanal nach aussen und ist nach innen geschlossen. Dieser Zustand wurde in der Struktur von Sav1866 eingefangen. Nach Spaltung von ATP ändern die Polypeptidketten wieder ihre Form, und der Kanal ist wieder zum Zellinneren geöffnet.

Die zwei Strukturen lassen damit allgemeine Rückschlüsse über den Mechanismus von ABC-Transportern zu, was klinische Relevanz hat. „ABC-Transporter gibt es auch beim Menschen“, betont der Erstautor der Studie, Kaspar Hollenstein. Dort spielen sie bei verschiedenen Krankheiten eine Rolle, wie etwa bei der Resistenz von Krebszellen gegenüber Chemotherapeutika oder bei der Cystischen Fibrose, einer Erbkrankheit. Die Strukturaufklärung der beteiligten Transportproteine bildet eine wichtige Grundlage für das Verständnis dieser Vorgänge auf molekularer Ebene.